microRNAs與癌癥關聯(lián)性亮點研究進展
microRNAs(miRNAs)是近年來發(fā)現(xiàn)的一類長度為18—24個核苷酸的非編碼小分子 RNA。它主要通過與靶標基因3’UTR的完全或不完全配對，降解靶標基因mRNA或抑制其翻 譯，從而參與調控個體發(fā)育、細胞凋亡、增殖及分化等生命活動。實驗證據表明，miRNA 可以擔任抑癌基因或者癌基因，與腫瘤的形成有著密切的聯(lián)系。
2011年，一篇論文讓我們眼前一亮，南京大學生命科學學院的張辰宇教授發(fā)現(xiàn)，植物中的一些微小RNA（microRNA）會進入人體，反客為主地控制人體的基因活性，以更主動的方式影響人體。該研究證明植物微小核糖核酸可能是食物中的“第七種營養(yǎng)成分”（其他六種分別是水、蛋白質、脂肪酸、碳水化合物、維他命和稀有元素）。
因此生物谷小編整理了近年來microRNA和癌癥的關聯(lián)性研究進展，我們將帶領大家進入microRNAs精彩的微觀世界。
【1】JCB：中國科學家揭示microRNA-7在胃癌中角色
刊登在最新的The Journal ofCell Biology雜志的一篇中，中國第四軍醫(yī)大學腫瘤生物學實驗室的樊代明院士帶領研究隊伍發(fā)現(xiàn)了microRNA-7在抑制胃癌的關鍵信號傳導途徑NFκB的關鍵作用，同時胃內的幽門螺旋桿菌（H. pylori）感染會打破microRNA-7的保護作用。因此，能夠補充激活miR-7的藥物或可作為新一種胃癌有效治療的潛力藥物。
胃癌是全世界第四大最常見的癌癥和癌癥相關死亡的第三大原因。在之前的研究中，研究人員已經發(fā)現(xiàn)了miR-7能夠抑制胃癌細胞的轉化。但是一種microRNA通常有許多作用靶標，為了全面了解miR-7在胃癌中扮演的角色，研究人員首先對人工超表達miR-7的胃癌細胞系進行了蛋白質組學和轉錄組學的分析。microRNA的作用效果是抑制mRNA的翻譯，所以研究人員篩選了在轉錄組和蛋白質組中同時降低的39個候選基因進行了生物信息學分析，找到了含有miR-7結合位點的基因。其中包括RELA和FOS。RELA是NFκB 轉錄因子家族的顯著一員，而FOS是activator protein 1（AP-1）的重要成分，并且攜帶三個miR-7的結合位點。
【2】Oncogene：microRNA讓乳腺癌化療效果更好
發(fā)生治療抵抗是系統(tǒng)性癌癥治療的主要缺點。利用傳統(tǒng)化療方法治療侵襲性三陰性乳腺癌會在很短時間內產生治療抗性，但其中的機制仍不清楚。近日，來自美國的華人科學家在國際學術期刊oncogene在線發(fā)表了一項最新進展，對化療方法治療三陰性乳腺癌導致治療抗性產生的機制進行了深入探討。
在該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)基因毒性治療方法能夠顯著增加三陰性乳腺癌細胞中miR-181a的表達，miR-181a進而增強三陰性乳腺癌細胞存活，并在阿霉素處理條件下增強癌細胞的轉移能力。同時，miR-181a的高水平表達還與乳腺癌病人進行化療治療后的無病生存率和整體生存率低下有密切關系。
研究人員對miR-181a過表達的分子機制進行了深入探究，他們發(fā)現(xiàn)轉錄因子STAT3直接上調了miR-181a的表達水平，而STAT3的激活則依賴于三陰性乳腺癌細胞在接受基因毒性處理后NF-kB介導的IL-6的誘導作用。
在生物谷舉辦的2014腫瘤轉化醫(yī)學研討會上，來著北京解放軍總醫(yī)院的田亞平教授分享了新的腫瘤血液生物標志：microRNA。
田教授是北京解放軍總醫(yī)院生化科主任醫(yī)師；教授；博士生導師；清華大學、南開大學兼職教授。田教授在會議上分享了血液生物標志的相關研究，同時該演講視頻已上傳至行云學院供交流學習。
MicroRNA（miRNA）是一類生物體內長度約22個左右核苷酸的小RNA，相關研究顯示其廣泛存在于多種體液中，且可穩(wěn)定存在較長時間。miRNA在細胞內具有多種重要的調節(jié)作用，一個miRNA可以調節(jié)多個靶基因的表達，而幾個miRNAs也可同時調節(jié)一個基因。
【4】BJC：循環(huán)系統(tǒng)microRNA幫助預測三陰性乳腺癌
三陰性乳腺癌在全球乳腺癌患病女性中占15～20%，這種乳腺癌亞型具有復發(fā)早，復發(fā)率高的特點，因此患有三陰性乳腺癌的病人生存幾率很低，這也與缺少靶向治療策略具有很大關系。找到三陰性乳腺癌的生物學標記對于三陰性乳腺癌早期診斷及制定有效的治療方法具有非常重大的意義，同時也是當務之急。
近日，來自中國香港大學的研究人員在國際學術期刊britishjournal of cancer在線發(fā)表了關于發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌生物學標記的最新研究結果，在該項研究中，研究人員利用miRCURY LNA array 對三陰性乳腺癌患者，非三陰性乳腺癌患者以及健康對照人群的血漿進行了miR表達差異性分析。
【5】microRNA促進結腸癌轉移 TGF-β發(fā)揮重要作用
近日，國際學術期刊naturecommunication在線發(fā)表了美國康奈爾大學科學家Xiling shen研究小組的最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)microRNA-1269a能夠與TGF-β形成正反饋回路，促進結腸癌轉移。
從早期癌癥到晚期和轉移性癌癥，病人的生存率急劇下降，因此，癌癥的早期診斷至關重要。研究表明可利用促進癌癥復發(fā)和轉移的microRNA作為診斷和預測癌癥發(fā)生的生物標記，同時也可作為化療藥物的治療靶點。
在該項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-1269a能夠促進結腸癌轉移，并與TGF-β信號途徑形成正反饋回路。MiR-1269a在晚期結腸癌中表達上調，研究人員對100名II期結腸癌病人進行長期跟蹤觀察發(fā)現(xiàn)在手術切除原發(fā)腫瘤后，miR-1269a的表達與結腸癌復發(fā)和轉移具有高度相關性。與臨床觀察相一致，miR-1269a能夠顯著增強結腸癌細胞在體內侵襲和轉移的能力。通過對機制研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β能夠通過sox4激活miR-1269a，同時miR-1269a也能夠通過靶向Smad7和HOXD10增強TGF-β信號途徑的活性，形成一個正反饋回路。
【6】Cancer Cell：靶向作用microRNA分子或可改善卵巢癌和乳腺癌患者預后
近日，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種名為3q26.2擴增子的遺傳缺失或許會引發(fā)大災難，實際上其是許多癌癥中最為頻繁的染色體異常情況，比如在卵巢癌和乳腺癌中，相關研究刊登于國際雜志Cancer Cell上。
文章中，研究者表示他們發(fā)現(xiàn)了一種基于分子的方法來阻斷3q26.2的破壞性作用，通過修飾一種名為miR569的非編碼miRNA（其是擴增子的一部分）研究人員就可以在體內和體外實驗中增加細胞的死亡率；MicroRNAs非常短，是一種對控制基因表達非常重要的非編碼RNA分子。
研究者Gordon Mills博士表示，小型非編碼的miRNAs可以作為基因畸變的新型靶點及當前療法的治療靶點等，我們闡明，miR569在卵巢癌和乳腺癌的亞型中處于過表達的部分原因是因為3q26.2擴增子所導致的，而miR569也可以影響細胞的生存和增值。為了抑制3q26.2引發(fā)的分子混亂，首先必須改變名為TP53INP1的腫瘤蛋白的表達水平。
【7】Oncotarget：預測卵巢癌患者新輔助化療響應的MicroRNA
近日，Oncotarget雜志上的一項新研究發(fā)現(xiàn)MicroRNA中的miR-193a-5p表達，與HGF和c-Met蛋白表達一起與卵巢癌患者對新輔助化療（NACT）的響應有相關性。
主要研究人員Marisa Mariani博士和他的同事試圖確定卵巢癌患者抵抗NACT的機制。對一組85例患者的MicroRNA表達進行篩選，計算microRNA和各類基因之間顯著相關性。在驗證組的109例患者中，定量免疫組化方法驗證此相關性。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療（NACT）響應組，miR-193A-5P是顯著高表達。這種小分子RNA 與HGF和MET基因表達也具有顯著相關性。在新輔助化療前后分析蛋白表達，發(fā)現(xiàn)HGF和MET在新輔助化療后增加。HGF和c-Met表達的最高相關性在新輔助化療后不久就復發(fā)的患者中呈現(xiàn)，而相反的現(xiàn)象主要出現(xiàn)在對新輔助化療有最好響應的患者中。
【8】Cancer ：血中microRNA濃度有助于預測和監(jiān)測甲狀腺癌術后復發(fā)
一項新的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌腫瘤內的microRNA能用于預測患者接受手術后復發(fā)的可能性。
研究結果發(fā)表在Cancer雜志上，研究發(fā)現(xiàn)手術后血中microRNA濃度的升高可能表明甲狀腺切除術后復發(fā)的可能性較高。microRNA是調節(jié)基因表達的遺傳物質，研究人員發(fā)現(xiàn)失調的microRNA可能在癌癥的發(fā)展中發(fā)揮作用。
通過研究甲狀腺乳頭狀癌（最常見的內分泌惡性腫瘤）患者腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)腫瘤內兩個特定microRNA（microRNA-222和microRNA -146b）高水平，這表明患者手術切除腫瘤后癌癥更容易復發(fā)。
這種測試可以幫助醫(yī)生決定哪些患者手術后可能需要更積極的額外治療，或哪些患者在初步治療后需更嚴密監(jiān)測。此外，與健康人相比，microRNA-222和microRNA-146b的水平在甲狀腺癌患者血液中也較高，但患者手術后，病人血中的microRNA-222和microRNA-146b濃度下降到正常水平。
【9】Cancer Cell：microRNA能夠抑制癌細胞擴散
最新研究發(fā)現(xiàn)一組microRNA能夠通過兩種方式抑制病人癌癥進程。
普林斯頓大學科學家發(fā)現(xiàn)microRNA既能夠作為治療癌癥的靶點也能夠作為癌細胞轉移的標志物。相關文章發(fā)表在近期的Cancer Cell雜志上。
該文章的通訊作者普林斯頓大學YibinKang 教授稱，在70%晚期骨癌病人中發(fā)現(xiàn)有microRNA表達，microRNA也作為骨癌細胞轉移的標志。在骨癌轉移過程中，癌細胞侵染到骨骼中并挾持破骨細胞，這些細胞會快速的溶解骨組織，導致骨質疏松，神經壓迫，產生極度的疼痛。
Kang博士稱，癌細胞把破骨細胞當做勞工，而microRNA能夠通過抑制破骨細胞蛋白限制破骨細胞的數(shù)目，從而解救了破骨細胞勞工。科學家發(fā)現(xiàn)注射microRNA會顯著降低骨癌的發(fā)展，抑制骨骼破壞進程。Kang博士稱，研究揭示microRNA能夠有效治療癌癥，并能用于追蹤骨癌轉移。
【10】Clin Cancer Res：肺癌轉移的新生物標志物——microRNA-31
需要手術來確定轉移與否。然而，一項新的研究表明，測量腫瘤組織樣本中一個特殊分子的水平可能準確地回答上述問題。
俄亥俄州立大學綜合癌癥中心研究人員發(fā)現(xiàn)microRNA-31(miR-31)的水平能預測肺癌中最常見形式的腫瘤是否蔓延到附近淋巴結。
他們發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤細胞中miR-31的高水平能預測非小細胞肺癌（NSCLC）患者的淋巴結轉移和生存情況。低表達miR-31與無轉移情況和患者生存較好相關。
該研究結果發(fā)表在Clinical CancerResearch雜志上。研究結果表明，原發(fā)性肺腫瘤microRNA表達譜可以判斷腫瘤是否已經擴散到淋巴結，可以直接幫助確定病人最合適的治療。
研究員Tim Lautenschlaeger，MD說：許多患者接受放射治療非小細胞肺癌，尤其是那些發(fā)病初期的患者經常進行分期手術。用正電子發(fā)射斷層掃描判斷疾病階段是非常有用的，但并不完美。MIR-31和其他microRNA可以潛在地提高我們判斷患者疾病處于哪一階段的準確性。
【11】PNAS：肺癌中microRNA-486充當腫瘤抑制因子角色
近日，一項發(fā)表在PNAS雜志上的最新研究表明，在肺癌中，microRNA-486是一種強效的抑癌分子，它調節(jié)肺癌細胞的增殖和遷移，并誘導程序性細胞死亡或凋亡。
這項臨床前研究由俄亥俄州立大學綜合癌癥中心研究人員Ohio State等人帶領完成。發(fā)現(xiàn)microRNA-486（miR-486）直接針對調控胰島素生長因子途徑，后者是非常重要的細胞存活和增殖通路。
該信號通路的改變被認為在早期腫瘤的起始和進展中發(fā)揮作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)，miR-486本身受腫瘤抑制基因p53的調控，miR-486的活動也部分地依賴于功能性p53 。
新研究表明，miR-486可能作為響應胰島素生長因子抑制劑治療肺癌患者的生物標志物。miR -486或許是肺癌的生物標志物，但其作用機制仍不清楚。但這些發(fā)現(xiàn)表明，miR-486在肺癌中腫瘤具有抑制功能，miR- 486的功能部分依賴于p53基因。
目前，大部分的乳腺癌死亡都是由癌轉移造成的。這項新的研究顯示腫瘤內的癌癥干細胞常常具有起始新腫瘤的能力，它們增殖迅速，能夠分化并引起患者的化療抗性，在乳腺癌轉移中可能發(fā)揮重要作用。
研究人員已經確定了可以預測乳腺癌患者腫瘤腦轉移的2個分子標記物。
密西西比大學醫(yī)學中心基礎科學部門的副主任KounosukeWatabe博士說：“最新的研究已經表明，microRNAs參與了腫瘤的起始和發(fā)展，因此我們假設它們在腫瘤轉移過程中也發(fā)揮作用，特別是它們可能與癌癥干細胞有關.”
Watabe和他的同事們從1個人類乳腺癌細胞系以及這種乳腺癌細胞系的2個高轉移力的變種中分離出了腫瘤干細胞，提取RNA后進行了microRNA譜分析。
【13】Hepatology：MicroRNA-10a參與肝癌細胞轉移
來自天津醫(yī)科大學和中山大學癌癥中心的研究人員在新研究中揭示：一種名為MicroRNA-10a的miRNA通過調控EphA4受體介導的上皮間質轉化和細胞粘附，參與了肝癌細胞轉移過程。相關論文發(fā)表在在國際著名肝臟疾病雜志Hepatology上（最新影響因子11.665）上。
天津醫(yī)科大學的湯華（Hua Tang）教授和中山大學的李升平(Shengping Li)副教授為論文的共同通訊作者。前者主要從事小RNA對腫瘤細胞惡性形為及小RNA對病毒增殖的調控研究。后者擅長肝膽腫瘤診治及外科介入治療，尤其是膽道及胰腺腫瘤的治療。
肝癌是一種嚴重威脅人類健康的疾病，病死率在惡性腫瘤中居第3位。其發(fā)病原因可能是乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）引起的肝炎、肝硬化以及黃曲霉素、化學致癌物等其他因素，發(fā)病機制目前尚不完全清楚。
【14】Circulation：MicroRNA-145或可靶向治療動脈粥樣硬化
國際期刊Circulation昨日發(fā)表了圣邁克爾醫(yī)院（St. Michael's Hospital）研究人員的新發(fā)現(xiàn)，microRNA-145基因治療可以顯著緩解小鼠動脈粥樣硬化癥狀和進程。
動脈粥樣硬化，又稱為動脈硬化，是由于脂肪，膽固醇等物質堆積在動脈壁上，逐漸形成動脈硬化斑塊。動脈粥樣硬化在加拿大的死亡率位居第一。
心臟外科醫(yī)生Dr. Subodh Verma說，大多數(shù)的心臟病發(fā)作都是因為動脈粥樣硬化斑塊的破裂，就好像蛋殼破碎之后將它的內容物釋放到動脈中一樣。
斑塊的外層由平滑肌細胞構成，問題的關鍵是什么原因導致了斑塊外表層的破裂。這些平滑肌細胞在各種壓力環(huán)境和心血管風險因素之下表型發(fā)生轉換，使得斑塊外層容易發(fā)生破裂而引起心臟病。microRNA-145是預防血管平滑肌細胞向易碎細胞轉化的一個至關重要的因子。
【15】Oncogene：microRNA-7促進胃癌轉移的機制
轉移是臨床上成功治療胃癌的一大障礙，大多數(shù)胃癌患者的死亡率與轉移密切相關。近來，microRNAs通過調控多種信號通路已成為影響轉移的關鍵因子。
近日，刊登在Oncogene雜志上的一項研究證實在高轉移性胃癌細胞株和腫瘤轉移組織中miR-7的表達都顯著下調。上調和降低其表達的兩項實驗表明，miR-7表達的增加能降低胃癌細胞的遷移和侵襲能力，而miR-7表達的降低能顯著增強腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。
在體內轉移實驗研究中，過表達miR-7顯著抑制胃癌轉移。此外，胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）基因人癌癥患者中經常發(fā)生突變或過表達，IGF1R是一個重要的細胞生長和腫瘤浸潤調節(jié)因子，研究證實IGF1R是miR-7的直接作用靶蛋白。
研究人員使用siRNA沉默IGF1R的表達，miR-7具有抗腫瘤轉移潛能，而恢復IGF1R的表達會抑制胃癌細胞中miR-7的功能。（轉載自生物谷Bioon.com）
